2024欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于9月13-17日在西班牙巴塞罗那庞杂召开。手脚肿瘤限制最具泰斗的年度嘉会之一，本届年会云集大众肿瘤大咖、集聚限制最新进展。跟着我国泌尿肿瘤限制关连商酌的不停发展，越来越多的中国商酌亮相外洋舞台。其中，中国原研抗体偶联药物（ADC）维迪西妥单抗聚合免疫颐养局部晚期或攻击性尿路上皮癌(la/mUC)的两项商酌——RC48-C014商酌和RC48-G001商酌Cohort C数据重磅公布（提要号：1979P亚洲美图区，1967MO），激励大众学者强烈征询。值此机会，医脉通特邀北京大学肿瘤病院郭军锻真金不怕火和盛锡楠锻真金不怕火为咱们解读这两项商酌，并探讨关连驱散对尿路上皮癌（UC）临床实行的影响以及将来的探索主意。

医脉通：维迪西妥单抗手脚靶向HER2的ADC药物，在UC限制不停取得冲破，您何如看待HER2在匡助筛选可能的获益最大化东说念主群、制定精确颐养决策的价值？您何如评价维迪西妥单抗在HER2抒发全东说念主群的获益？

郭军锻真金不怕火

在本次ESMO大会上，咱们陈述了RC48-C014商酌的更新数据，本项商酌并未对患者进行HER2抒发水平的筛选，HER2 IHC 0/1+/2+/3+的患者均被纳入了商酌。令东说念主喜跃的是，维迪西妥单抗聚合免疫在HER2抒发全东说念主群（IHC 1+/2+/3+）中展现了一致的获益，以致在HER2抒发为0的患者中，维迪西妥单抗聚合免疫依然简略达到33.3%的ORR，这一发现既出人料想，又在理由之中，突显了维迪西妥单抗的颐养价值。

盛锡楠锻真金不怕火

HER2是东说念主表皮助长因子受体（EGFR）眷属中的一员，在多肿瘤的发生发展中分解重要作用，是抗肿瘤颐养的进击靶点。UC是HER2抒发名纪律三的瘤种，昔日咱们商酌了多种抗HER2的颐养决策如单克隆抗体和酪氨酸激酶禁绝剂（TKI）等，但未能取得首要进展。直至比年来，以维迪西妥单抗为代表的靶向HER2的ADC问世，UC的抗HER2颐养才迎来首要冲破。与此同期，咱们也渐渐意识到HER2手脚UC的进击生物瑰丽物，在患者分层和指导精确颐养决策方面具有进击价值。跟着临床商酌的深入和数据的积贮，咱们应当把HER2抒发的UC患者视作独处的东说念主群来看待。咱们以致不错果敢揣测，基于生物瑰丽物的抒发、生物学特质以及颐养妙技的相反，将来咱们很有可能将HER2有抒发的UC患者手脚独处的亚型来颐养。

既往临床商酌自满，维迪西妥单抗在HER2低抒发（IHC 1+）的东说念主群中也达到了较高的客不雅缓解（ORR），跟着HER2抒发水平的升高，维迪西妥单抗的疗效也更佳。这次RC48-C014商酌公布的最新数据自满，即使在HER2低抒发（IHC 1+）的患者中， ORR仍能达到64.3%；值得肃肃的是，在HER2抒发为0的患者中，ORR仍朝上30%。究其原因，一方面UC的HER2抒发存在较高的异质性，诚然部分患者当下的HER2抒发检测驱散为0，但实践上可能仍然存在信得过的HER2抒发；另一方面，从ADC药物的作用机制来看，细胞毒药物与靶向HER2的单克隆抗体进行了偶联，因此即便HER2低抒发东说念主群也能从维迪西妥单抗的颐养中获益。在临床实行中，需要证据HER2抒发水平对患者进行分层以制定相应的颐养计谋。对于HER2过抒发的患者，应当将抗HER2 ADC药物手脚首选；而对于HER2低抒发的患者，抗HER2 ADC药物聚合免疫颐养也许是更优的遴荐。靶向HER2的精确颐养是UC限制的进击商酌主意，将来咱们需要进一步开展更多的临床商酌和基础滚动商酌，深入贯通HER2在UC中的作用机制并优化患者筛选和分层颐养计谋。

医脉通：本次ESMO大会公布了RC48-C014商酌和RC48-G001商酌Cohort C的更新驱散，陈述了迄今为止晚期UC一线颐养限制的最长OS和最高ORR数据，您何如评价维迪西妥单抗这一恒久和短期疗效驱散，以及将何如影响和改动中国的临床实行？

郭军锻真金不怕火

国内对于ADC聚合免疫颐养晚期UC的商酌果真与外洋同期迈进，早在三年前的ASCO年会上，咱们就初次裸露了RC48-C014商酌的初步驱散，本次ESMO大会上又更新了恒久随访驱散。近三年随访数据自满，维迪西妥单抗聚合免疫颐养晚期UC的ORR达75%，中位OS达33.1个月，这是迄今为止晚期UC一线颐养限制报说念的最高ORR和最长OS数据。在RC48-C014商酌的基础上，咱们又开展了首个大型III期当场对照临床锻练RC48-C016商酌，旨在评估维迪西妥单抗聚合免疫对比化疗在晚期UC一线颐养中的疗效与安全性。现在该商酌也曾完成沿途入组，正在随访中，初步驱散令东说念主喜跃。现在中国临床肿瘤学会尿路上皮癌（CSCO-UC）诊疗指南中，晚期一线颐养推选仍以化疗为主，确信来岁RC48-C016商酌最终驱散公布将为将来的UC抗HER2颐养计谋提供坚实依据，维迪西妥单抗聚合免疫必将改动我国UC限制颐养姿色，成为晚期一线颐养的首选决策，进而久了影响和改动中国临床实行。

盛锡楠锻真金不怕火

本年ESMO大会上，咱们喜跃地见证了抗HER2 ADC颐养在UC限制取得的首要冲破。自2016年咱们在国内出手抗HER2 ADC颐养的商酌以来，于今已有近8年的历程。在此技艺，咱们开展了精深的商酌责任，其中包括两年前出手的维迪西妥单抗聚合免疫颐养晚期UC的RC48-C014商酌。从最终的生涯随访数据来看，尽管商酌入组的41例患者中有16例是二线患者，全东说念主群的ORR仍然高达75%，一线患者的ORR更是高达79.2%，中位OS达33.1个月，这一驱散优于客岁ESMO大会上公布的EV-302商酌数据。值得一提的是，这亦然抗HER2 ADC聚合免疫颐养在UC限制初次公布的恒久随访数据，具有进击的里程碑意旨。

维迪西妥单抗聚合免疫的疗效在泰西东说念主群中是否存在相反？本年ESMO大会上来自好意思国的M.Galsky锻真金不怕火陈述了RC48-G001商酌Cohort C的驱散。该商酌共纳入20例患者，评估了维迪西妥单抗聚合免疫在既往未经颐养的HER2有抒发（IHC 1+/2+/3+）的UC患者的疗效。驱散自满，ORR雷同达到了75%，其中王人备缓解率（CR）高达35%。这一驱散不仅证实了维迪西妥单抗在西方东说念主群中的疗效，也进一步佐证了中国决策中国计谋的合感性以及商酌驱散的可近似性。跟着这一数据的公布，维迪西妥单抗聚合免疫用于HER2有抒发（IHC 1+/2+/3+）的UC患者的颐养计谋将受到更多外洋怜惜，有望鼓舞更多关连临床商酌的开展，增强国内同说念对中国原研药物及临床商酌水平的信心。

医脉通：ADC药物在UC中的行使突飞大进，不停改动晚期UC全体颐养姿色，跟着国内更多ADC药物的可及，请联接您的临床教授谈谈何如匡助患者遴荐更强效、更安全、更符合的个体化颐养计谋？

盛锡楠锻真金不怕火

ADC是比年来晚期UC药物颐养限制的商酌热门，亦然将来有望改动临床实行的进击主意。ADC药物在国表里UC诊疗指南的晚期一线和后线颐养推选中均占据着进击地位，不仅如斯，对于ADC的临床探索正慢慢前移至新辅助、围术期等颐养阶段。多种ADC药物已在国内获批，针对新靶点的ADC药物也在合手续研发中，取得了可喜的初步驱散。但跟着越来越多的ADC药物在国内可及，临床大夫常常也靠近着药物遴荐的困惑。对此，毫无疑问咱们应当先基于临床商酌数据来进行遴荐。从现存的临床数据来看，Trop2靶点的ADC药物相较其他靶点似乎处于疗效相对颓势的地位。其次，靶点分子的检测是ADC药物进击的遴荐身分，昔日咱们合计维恩妥尤单抗是一个无需进行靶点检测的药物，但是本年ESMO大会对于EV-302商酌的分层数据自满，Nectin4低抒发患者在疗效数据上如故略差于高抒发患者。同期维迪西妥单抗的多项临床商酌也证实了HER2抒发越高，疗效越好。因此，靶点检测将成为ADC药物遴荐的进击考量身分，若患者Nectin4低抒发而HER2高抒发，那么毫无疑问应当首选抗HER2 ADC药物如维迪西妥单抗；若两者均为高抒发，则需要详尽推敲药物的可及性和经济性来作念出遴荐。HER2检测已成为国内UC限制的老例医疗责任，跟着更多需要进行靶点检测的ADC药物可及，不同的靶点都应试虑进行检测以扶助制定颐养决策。综上，在将来ADC药物的遴荐中，临床商酌数据、靶点的抒发水平、药物的可及性和经济性将是中枢的考量身分。

医脉通：ADC聚合免疫颐养的新口头合手续引颈UC限制的商酌发展，为颐养时机前移奠定了坚实的基础，联接我国临床实践需求，您合计维迪西妥单抗将来还有哪些值得期待的探索主意？

郭军锻真金不怕火

维迪西妥单抗是我国最早获批用于颐养UC的ADC药物，不仅在晚期颐养中展现出不凡的疗效，还在新辅助颐养限制发达出了权贵的行使后劲。因此，将来除了晚期UC，咱们还需要怜惜ADC药物在新辅助颐养阶段的商酌探索和行使。

在本年6月的ASCO大会上，咱们报说念了维迪西妥单抗聚合免疫用于新辅助颐养的RC48-C017商酌数据，驱散自满，聚合决策颐养的患者病理部分缓解率（pPR）达74.2%，病理王人备缓解率（pCR）达61.3%，这意味着近2/3的患者在颐养完成后的病理查验中未发现残留的肿瘤组织。这一驱散激励了咱们对将来颐养口头的深入想考。跟着新辅助颐养的发展，手术在UC颐养中的地位可能会渐渐下落，以致在将来，部分患者在领受新辅助颐养后，可能无需再进行手术转而到手驱散保留膀胱，也能赢得比现存的“先手术后辅助”这一颐养口头更好的服从。这不仅简化了颐养进程，还升迁了颐养服从和患者生活质地，使患者获益最大化。期待将来UC限制简略露出出更多灵验的颐养妙技和先进的颐养理念，造福更多患者。

盛锡楠锻真金不怕火

跟着国表里抵抗HER2 ADC药物商酌的不停深入，咱们发现仍有一些疑问亟待探索。当先，HER2抒发在原发灶和攻击灶之间、不同脏器之间可能存在相反，因此咱们需要明确HER2抒发的异质性，以便更准确地评估HER2抒发水平，进而指导颐养决策。其次，在疗效探索方面，RC48-C017商酌也曾证实了维迪西妥单抗在新辅助颐养的获益，朝上60%的患者达到了pCR，将来咱们不错进一步探索其在保膀胱颐养中的行使价值。同期，ADC药物与免疫颐养的聚合疗法也曾展现出精采无比的服从，将来咱们还不错考据多种ADC聚合用药是否简略进一步升迁疗效。此外，跟着ADC药物种类的不停增加，何如合理地排兵列阵、序贯颐养亦然一个进击的商酌主意。跟着以维迪西妥单抗为代表的ADC药物在UC颐养中的价值日益突显，关连商酌责任也在不停开展。将来的商酌主意将愈增多元化，必将进一步拓展和优化ADC的临床行使，从而惠及更多UC患者。

1979P ：一项维迪西妥单抗（DV）聚合特瑞普利单抗（T）用于不成切除的局部晚期或攻击性尿路上皮癌(la/mUC)的Ib/II期商酌的恒久驱散

商酌配景

含铂化疗手脚局部晚期或攻击性尿路上皮癌（la/mUC）一线规范颐养决策的疗效不尽如东说念主意，中位无进展生涯期（PFS）和总生涯期（OS）辩认为6.3个月和16.1个月。维迪西妥单抗（一种靶向HER2的ADC药物）聚合特瑞普利单抗（一种PD-1禁绝剂）展现了高肿瘤缓解（ORR率73.2%）和永生涯获益（中位PFS为9.2个月，2年OS率为63.2%），数据截止2022年11月18日，那时OS数据尚不纯熟。本次陈述包含OS和其他结局在内的更新驱散，随访时辰截止2024年3月1日。

商酌时局

RC48-C014是一项商酌者发起的评估维迪西妥单抗聚合特瑞普利单抗颐养la/mUC的安全性和疗效的Ib/II期商酌（NCT04264936）。

商酌颠倒

主要颠倒：不良事件

次要颠倒：ORR，PFS，OS和药代能源学

本商酌的数据截止日历：2024年3月1日

商酌驱散

商酌共入组41例患者；中位年岁66岁（42-76），男性占比53.7%，ECOG评分为1的患者占比70.7%。17例（41.5%）患者肺攻击，10例（24.4%）患者肝攻击。

数据截止2024年3月1日，39例（95.1%）患者暂停颐养，主要因为疾病进展（61.0%）和不良事件（14.6%）。

抗肿瘤活性：

在至少完成一次基线后肿瘤评估的40例患者中，商酌者证据RECIST v1.1规范评估的阐述的ORR为75.0%（95% CI：58.8-87.3）。

中位缓解合手续时辰为8.6个月（95% CI：7.2-16.8）。

亚组分析：

不管先前的系总揽疗的线数、HER2抒发（IHC 1+/2+/3+）和PD-L1抒发情景，ORR的亚组分析都展现了一致的获益。

*8位莫得PD-L1抒发情景的患者，其cORR为87.5%

PFS

证据商酌者的评估，所有患者的中位PFS为9.3个月（95% CI: 5.7-11.2）。

OS

中位随访时辰33.2个月（95% CI：29.0-37.8），全东说念主群的中位OS是33.1个月（95% CI：16.5-NE）。

安全性

安全性和之前陈述的一致。

21例（51.2%）患者发生了≥3级的TRAE，最常见的不良事件是γ-谷氨酰攻击酶升高（12.2%），乏力（9.8%），丙氨酸氨基攻击酶升高（7.3%），高甘油三酯血症（7.3%），血糖升高（7.3%），肺炎（4.9%）、天门冬氨酸转氨酶升高（4.9%）、血肌酸磷酸激酶升高（4.9%）和中性粒细胞计数裁减（4.9%）。

筹谈论断

恒久随访驱散证实了维迪西妥单抗聚合特瑞普利单抗的高肿瘤缓解率、权贵的OS获益和可控的安全性，扶助维迪西妥单抗聚合特瑞普利单抗手脚一种有远景的决策颐养la/mUC患者。

1967MO：维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗在未经颐养的HER2有抒发的局部晚期或攻击性尿路上皮癌中的初步疗效和安全性：RC48-G001商酌Cohort C

商酌配景

维迪西妥单抗改动了既往未经颐养的局部晚期或攻击性尿路上皮癌（la/mUC）的颐养姿色。商酌标明约60%-80%的尿路上皮癌患者HER2有抒发。维迪西妥单抗（DV，RC48-ADC）是一种商酌中的抗体偶联药物，包含了王人备东说念主源化的靶向HER2的迪西妥单抗，通过卵白酶可裂解畅通子mc-vc与MMAE进行偶联。和其他基于迪西妥单抗的抗体偶联药物类似，维迪西妥单抗在靶向肿瘤细胞内开释MMAE后介导免疫原性细胞凋一火，为维迪西妥单抗与免疫查验点禁绝剂的聚合行使提供了表面依据。维迪西妥单抗还通过旁不雅者效应增强了抗肿瘤活性，其中维迪西妥单抗开释的细胞内的MMAE不错扩散并穿过细胞膜并在相邻的细胞中引起细胞凋一火。

维迪西妥单抗聚合PD-1禁绝剂如特瑞普利单抗，既往在la/mUC患者中已展现了令东说念主饱读励的抗肿瘤活性和可控的安全性。这次咱们陈述了在未经颐养的HER2有抒发的la/mUC患者中进行的绽开标签、II期、多中心的RC48-G001商酌（NCT04879329）的安全性导入期（Part1）的部队C（维迪西妥单抗+帕博利珠单抗) 的初步疗效和安全性驱散。

商酌策画和时局

商酌驱散

基线特征，患者散播和领路

BICR阐述的ORR

HER2过抒发和HER2低抒发的患者均对维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗产生支吾。

BICR评估的直径总额较基线的百分比变化

维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗的不良事件

维迪西妥单抗和帕博利珠单抗的剂量颐养、延伸给药和剂量裁减

最常见的导致剂量延伸的TEAE如下：

维迪西妥单抗（≥10%）：周围嗅觉精神病变、食欲下落、倦怠和嗅觉颠倒。

帕博利珠单抗（≥5%）：贫血、食欲下落、倦怠、发烧性中性粒细胞减少症、脂肪酶增加和瘙痒。

最常见的导致剂量裁减的TEAE如下：

维迪西妥单抗（≥10%）：周围嗅觉精神病变、食欲下落和倦怠。

最常见的导致颐养中止的TEAE如下：

维迪西妥单抗（≥5%）：脱髓鞘性多发性精神病变、闲居压力脑积水、嗅觉颠倒、周围通顺精神病变和尿脓毒症。

帕博利珠单抗（≥5%）：脱髓鞘性多发性精神病变、闲居压力脑积水、周围通顺精神病和尿脓毒症。

筹谈论断

维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗在未经颐养的HER2有抒发的la/mUC患者中发达出了令东说念主饱读励的初步抗肿瘤活性。15例患者（75%）达到经BICR阐述的ORR，7例患者（35%）达到CR 。中位DOR未达到。维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗在HER2过抒发和HER2低抒发的la/mUC患者中均产生支吾。维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗具有可控的安全性，与既往维迪西妥单抗单药商酌中的驱散一致。商酌中未不雅察到颐养关连的5级不良事件。

现在正在一项III期商酌评估维迪西妥单抗聚合帕博利珠单抗在一线颐养中与化疗对比的疗效和安全性（SGNDV-001; NCT05911295）;正在并磋商在北好意思、拉丁好意思洲、欧洲、澳大利亚和亚洲入组患者。

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